Smärtmodulering i ryggmärgen är en viktig mekanism för att justera och filtrera smärtimpulser innan de når medveten nivå i hjärnan. Detta sker för att kroppen ska kunna prioritera viktiga stimuli och undvika överbelastning av smärtsignaler. Det finns två huvudsakliga modulerande vägar: grind-kontroll-vägen och det nedåtgående analgetiska systemet. Båda vägarna påverkar hur mycket smärta som slutligen upplevs.
C-fibrer (långsamma, omyeliniserade) och A-delta-fibrer (snabba, myeliniserade) för smärta och temperatur går in i ryggmärgen och terminerar huvudsakligen i lamina II i det dorsala grå hornet – även kallat substantia gelatinosa de Rolando. Här börjar smärtmoduleringen.
Enligt grind-kontroll-teorin kan icke-smärtsamma stimuli, som tryck och beröring, modulera smärtupplevelsen genom att "stänga grinden" för smärtsignaler. Detta sker genom att tryckreceptorer skickar signaler via baksträngsbanan (dorsalkolumnen) som kan aktivera inhibitoriska interneuron i lamina II. Dessa interneuron frisätter GABA som dämpar signaleringen från smärtfibrer, särskilt C-fibrer, och förhindrar därmed att smärtsignaler förs vidare uppåt i ryggmärgen.
Detta är grunden till varför man ofta reflexmässigt gnider på huden runt ett område där man slagit sig – tryck och beröring aktiverar grindvägen och dämpar smärtan.
Det nedåtgående analgetiska systemet utgörs av ett nätverk av hjärnstrukturer som påverkar smärtmodulering i ryggmärgen. Det börjar i högre hjärncentra, inklusive sensoriska delen av barken och limbiska systemet, och projicerar ner till ryggmärgen via flera strukturer.
Den tredje ventrikeln i hjärnan är omgiven av den periventrikulära grå massan (PVG). Den ventrikulära strukturen fortsätter nedåt i hjärnstammen som den cerebrala akvedukten, omgiven av den periakveduktala grå massan (PAG). Både PVG och PAG aktiveras vid smärta eller stress och projicerar vidare till:
Dessa tre kärnområden projicerar till lamina II i ryggmärgen och frisätter sina respektive signalsubstanser: noradrenalin och serotonin. Dessa signalsubstanser stimulerar inhibitoriska interneuron som i sin tur frisätter endogena opioider – enkefaliner, endorfiner och dynorfiner. Dessa substanser hämmar smärttransmission genom att minska frisättningen av excitatoriska signalsubstanser från smärtfibrer.
Även aktivering av den spinothalamiska banan (ALS) kan i sig stimulera PAG och därmed förstärka den nedåtgående analgetiska effekten. Limbiska strukturer såsom amygdala och hypothalamus kan också modulera denna nedåtgående bana, vilket förklarar kopplingen mellan emotioner och smärtupplevelse. Dessutom kan sensoriska delar av barken påverka denna bana och bidra till viljemässig smärtkontroll eller omvärdering av smärta.